研究人员受晶体管启发设计类似开关的蛋白质

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华盛顿大学的科学家设计了可以在两种完全结构化构象之间切换的定制蛋白质。通过将这种分子运动与结合事件耦合，这些蛋白质可作为电子晶体管的生物对应物，为智能治疗、环境传感等领域的新应用打开大门。该研究已发表在《科学》杂志上

由博士后学者FlorianPraetorius博士和PhilipLeung博士领导的团队结合使用深度学习和基于物理的算法来设计具有两种不同但完全结构化构象的定制蛋白质。该团队与IPD晶体学核心和化学系Stoll实验室合作，确定了蛋白质的结构并测量了它们的移动方式。分析它们的动力学和热力学特性使他们能够微调分子运动。

“以前，我们只能制造具有一种稳定构型的蛋白质，”Praetorius说。“现在，我们终于可以创造出以可预测方式移动的蛋白质，这应该会开辟一系列非凡的应用。”这些新蛋白质已经被纳入实验室的其他研究项目，展示了它们作为未来生物技术关键构建模块的多功能性。

改变事情

创造在两种形状之间切换的蛋白质需要一种新的多态设计方法。过去，多态设计已经产生了形状变化非常小的蛋白质、根据金属离子的存在而改变形状的肽，以及可以折叠成非常不同的形状的类似序列。

该团队的刺激响应性LOCKR蛋白被设计为在靶标结合时“打开”，但虽然这些分子开关的“闭合”状态是明确定义的形状，但“打开”状态可以呈现多种构象。LOCKR技术已用于创建生物传感器，但未定义的第二状态使其不太适合需要机械耦合的任务，例如在基于离散状态工作的分子机器或计算系统中。

该团队结合使用Rosetta两种状态设计和ProteinMPNN，生成了可以折叠成多个明确结构的氨基酸序列。设计所得构象之一以结合目标肽或蛋白质，将构象平衡与目标结合耦合起来，从而允许在结合时“切换”蛋白质形状。这种策略应该使蛋白质设计能够超越静态结构，发展到更复杂的多态组件和机器。

“我们相信这些铰链蛋白类似于电子产品中的晶体管，”Leung解释道。“就像晶体管响应并控制电信号的流动一样，这些蛋白质可以改变形状以在分子水平上控制生物相互作用。”

例如，在一种状态下，蛋白质可能是无活性的或具有一种功能，而在另一种状态下，通过结合事件激活，它可能具有不同的功能。这种在状态之间切换的能力使这些蛋白质能够动态响应其生物或化学环境，类似于晶体管如何动态控制电子信号。

晶体管的发展彻底改变了电子学，为数字时代铺平了道路。研究人员认为，能够以受控方式在不同状态之间切换的蛋白质的设计也可以彻底改变生物技术，从而实现新型响应性生物材料、生物传感器和智能药物输送系统。